新冠肺炎疫情下,为何新药研发过程如此艰难?

新冠肺炎疫情下,为何新药研发过程如此艰难?
美国麻省理工学院(MIT)科学家在最新一期《细胞》杂志撰文称,他们新研制出的一种深度学习人工智能(AI),初次在没有任何人类假定的状况下,独立发现了一种强壮的全新抗生素。试验室测验标明,这种抗生素能有用杀死多种世界上最费事的致病细菌,包含一些对一切已知抗生素耐药的菌株。研讨人员为问候库布里克的经典科幻片《2001太空周游》,将该分子命名为“halicin”(电影里的人工智能体系名为HAL 9000)。此外,研讨人员还凭借运用其他机器学习模型发现,该分子或许对人体细胞具有较低毒性。这一新式抗生素将会对现代医疗和人类健康发作怎样的影响?现在还有待时刻验证。自青霉素被人类发现以来,抗生素已成为现代医学的柱石。但在全球范围内,细菌对抗生素的耐药性正急剧上升,抗生素的乱用也使某些致病细菌成了不死的“超级细菌”,成为近年来的公共卫生问题。世卫安排曾宣布正告:世界各国乱用抗生素,使一度能够医治的疾病变得难以治好。以肺炎链球菌为例,对青霉素耐药的肺炎链球菌份额已从1995年的21%增加到1998年的25%,关于这种从前最简略医治的肺炎,人类将面对难以医治的窘境。英国《天然》杂志报导称,研讨人员猜测,假如不赶快研制新药,估量到2050年,每年将有一千万人因耐药菌感染而丧生。可是在曩昔的几十年里,新研宣布来的抗生素寥寥,结构上也和曩昔的抗生素迥然不同。此外,其时用于挑选新抗生素的办法本钱昂扬,且消耗许多时刻。而疾病和药物之间无休无止的军备竞赛持续到今日,抗生素的耐药性问题仍未得到处理。这一问题在新冠肺炎疫情的布景下益发严峻。虽然抗生素对病毒无效,但在新冠肺炎医治没有特效药的状况下,抗生素不只用于重型和危重型患者,也用于许多轻型和普通型患者。我国欧盟商会主席伍德克(Joerg Wuttke)曾于2月18日正告,新冠肺炎疫情假如无法赶快处理,将持续冲击制药工业的供给,全球恐怕会面对抗生素等药物短少的问题。近来,国家药监局应急批阅5种新药用于新冠肺炎临床试验,有用药物的研制还面对着许多困难与不知道。唐纳德·R.基尔希(Donald R. Kirsch)是一位有着35年药物研制阅历的老猎药师,在他与作家奥吉·奥加斯协作完结的作品《猎药师》中,他以自己的亲身阅历叙述了药物研制的种种弯曲与偶然。抗生素、麻醉药、胰岛素、避孕药、抗郁闷药……每一种新药的面世,都有着猎药师们不为人知的艰苦支付,他们将自己暴露在已知或不知道的风险中,在不可胜数的化合物中重复挑选、试错,才让医治疾病、抢救生命成为或许。有时分,药物的发现朴实仅仅靠命运,无论是在近代科学开展起来之前,仍是之后。对此,基尔希将药物研制人员比作阿根廷作家博尔赫斯小说《巴别塔图书馆》中的图书管理员,他们尽头终身,想要探寻改动人类命运的药物,一起,心里里寻而不得的惊骇也会如影随形。可是,在这座巴别塔图书馆中,必定有某些书可巧蕴藏着足以改动人类命运的道理和才智,这些书被称为“真理”。大部分图书管理员一无所得,只能看到乱七八糟的字母,但某些管理员却终究凭借着命运和意志,找到了“真理”。《猎药师:发现新药的人》,[美]唐纳德?R.基尔希、奥吉?奥加斯 著,陶亮 译,中信出书集团2019年6月版。药物研制成功的概率只需0.1%作者丨[美]唐纳德·R.基尔希、[美]奥吉?奥加斯在史前年代的重重迷雾中,每个人都是猎药师。深受寄生虫困扰、浑身都是小毛病的先人们会去咀嚼偶然发现的任何树根、树叶,期望那些植物刚好能减缓病痛,当然也要祈求自己不会因而而丧身。朴实依托命运,新石器年代的人们发现了一些具有医用成效的物质,包含鸦片、酒精、蛇根草、杜松、乳香、茴香,还有桦木菌。公元前3300 年左右,一个啼饥号寒、身受重伤的人在意大利厄兹塔尔阿尔卑斯山脉的山峰间跌跌撞撞地走着,终究倒在了一条冰裂缝里。他在那里以冰冻的状况安静地躺了5000 多年,直到1991 年,步行者们无意中发现了他的尸身。他们给尸身取了个姓名,叫奥茨。奥地利科学家融化了这具冰河时期的尸身,发现他的肠子感染了鞭虫。刚开端,科学家以为奥茨和他一起代的人被这种寄生虫感染后底子无计可施。可是随后的发现却推翻了科学家的主意。奥茨的熊皮裹腿里有两块兽皮,每块兽皮里都包裹着白色的球状物体。这些古怪的球状物体是桦木多孔菌的子实体,桦木菌具有抗菌止血的成效,其间含有能杀死鞭虫的油状物质。包裹在奥茨兽皮里的这些真菌很或许是世界上能找到的最早的医药。冰河时期的药物作用并不好,但至少是有用的。在奥茨身上发现的真菌阐明晰人类猎药的一个简略真理:新石器年代的药方并非来自奇妙的立异或理性的探寻,石器年代并没有乔布斯式的大角色经过自己的真知灼见创造驱虫剂。相反,药物的发现朴实仅仅靠命运,在近代科学开展起来从前,药物的发现完全依托重复试错。今日呢?辉瑞(Pfizer)、诺华(Novartis)、默克(Merck)等制药公司巨子花费几十亿美元打造了先进的药物研讨试验室,你或许以为那些轰动一时的药物都是药物工程项目的产品,紧密的科学论证和精心规划现已代替了重复试错的进程,可是现实并非如此。虽然大型制药公司支付了巨大尽力,但21 世纪猎药的首要技能跟5000年前并没什么两样:煞费苦心地从数量巨大的混合物中抽样做试验,期望能有一种是有用的。药物研制的进程或许迂回弯曲,也或许完全是个意外,抑或既弯曲又意外。作业猎药师就好像作业扑克玩家:把握满足的常识和技巧,能在要害时刻改动牌局,但永久摆脱不了牌的好坏对牌局的影响。教我药理学课程的教授从前告诉我(注:唐纳德·R.基尔希),在95%的状况下,患者去看医师并不能得到什么协助。大部分状况下,要么患者的身体并不需求医师的干涉,就自行康复了,要么疾病现已开展到无药可医的境地,医师也无计可施。他以为,只需在5%的状况下,医师的医治才会起决议性作用。5%的概率看上去很低,但比医药研制者研制药物成功的概率要高得多。研制人员上报的医药研制项目只需5%能得到管理层的同意,在这些被同意的项目中,只需2%能研宣布取得美国食品药品监督管理局认可的药物,也便是说药物研制成功的概率只需0.1%。药物研制的应战如此之大,以至于引发了医药范畴的一场危机。每种取得美国食品药品监督管理局认可的药物均匀要花费15亿美元和14年时刻,大型制药公司越来越不愿意花费巨额研制费用,因为大部分砸进去的钱终究都打了水漂。最近辉瑞的高管告诉我,他们正在考虑是否完全退出医药研制范畴,只买别人研宣布来的现成药。辉瑞是世界上前史最悠长、人才最多、资金最雄厚、规划最大的制药公司,竟然也想抛弃研制,可见研制新药的困难程度。辉瑞(Pfizer)为什么研制新药的“困难程度”比把人类送上月球或是研制原子弹要高得多呢?月球项目和曼哈顿项目运用了老练的科学方程式、工程原理和数学公式。当然这些项目必定也很杂乱,但至少研制人员具有明晰的科学规划和数学指引。月球项目的研制人员知道月球和地球的间隔,也知道抵达月球需求运用多少燃料。曼哈顿项目的科学家知道依据E=mc2的公式,多少物质能转换成足以消除城市的能量。但在医药研制范畴,需求在不可胜数的化合物中重复挑选试错,并没有已知的等式或公式能够运用。桥梁工程师在正式破土动工前就能清楚地知道桥梁的最大承重,但医药研制者在病患把药吃进去之前,永久都无法知道药的成效。20 世纪90 年代中期,汽巴-嘉基公司(Ciba-Geigy,现在隶归于诺华制药公司)计算了全世界或许成为药物的化合物数量:3×1062。当咱们描绘数字的特征时,有些数字比较大,有些数字是巨大的,另一些则大到人类不可思议,简直趋近于无穷大。3×1062就归于第三类状况。假定为了研制有用医治乳腺癌的药物,每秒钟能试验1000种化合物,直到太阳的能量悉数焚烧完,所试验的品种也只需3×1062的冰山一角。阿根廷作家博尔赫斯所写的故事很适宜描绘药物研制的难点地点。在《巴别塔图书馆》这篇小说中,博尔赫斯将世界设想为一个由许多六边形房间组成的图书馆,这个图书馆在每个方向都无限延伸。每个房间都装满了书,每本书里都包含了随机组合的字母,没有任何两本书是相同的。书中偶然可巧会呈现一句有意义的话,比方“山里有黄金”,但依据博尔赫斯的描绘,“在许多毫无意义、乱七八糟的字母堆中,才会可巧呈现一句有意义的话”。可是,在“图书馆”中必定有某些书可巧蕴藏着足以改动人类命运的道理和才智,这些书被称为“真理”。在博尔赫斯的故事中,图书管理员在图书馆中络绎探寻,期望能找到真理。大部分图书管理员在图书馆中尽头终身却一无所得,看到的仅仅乱七八糟的字母。但某些管理员却凭借着命运或意志找到了真理。相同地,每种或许的药物都潜藏在巨大的化合物图书馆的某个旮旯,某种化合物或许会消除卵巢癌细胞,另一种能按捺老年痴呆症的恶化,还有一种能治好艾滋病,但也有或许这些药物底子就不存在,人类没有办法获取切当的信息。今世药物研制人员就像博尔赫斯故事中的图书管理员,尽头终身探寻足以改动人类命运的化合物,并且需求不时战胜心里寻而不得的惊骇。实践,一切问题的本源在于人体。咱们的生理活动并不像火箭推动或核裂变进程那样有固定的套路,人体是一个反常杂乱的分子体系,身体各个组成部分之间的联系改动无常,并且每个个别都有其不同的特性。关于人体的生理活动,咱们只了解其间很小的一部分,至今也无法描绘身体中绝大部分分子究竟是怎么作业的。更何况每个个别都有其一起的基因和生理特性,因而每个个别的运作办法都稍有(或是十分)不同。别的,虽然咱们对细胞、安排和器官的了解在不断加深,却仍然无法精确预知某一种给定的化合物与某一人体分子之间究竟会发作怎样的反响。现实上,咱们不或许切当地知道某种疾病是否具有药理学家所谓的“能够用药物医治的蛋白质”或“能够用药物医治的方针”,也便是病原体中会对化学药剂发作反响的特定蛋白质。研制一种有用药物需求两个条件:一是适宜的化合物(也便是药物),第二个是适宜的方针(也便是能够用药物医治的蛋白质)。药物就像一把钥匙,能够滚动蛋白质密码锁,然后发动生理引擎。假如科学家期望用某种特定的办法对人体的健康状况发作影响,比方减缓郁闷、止痒、医治食物中毒或改进健康状况,首要有必要找到人体中会对生理进程发作影响的方针蛋白质,或是病原体中阻止生理进程的方针蛋白质。猎药师将这种在化合物中体系性地进行搜索的进程称为“挑选”。史前年代的挑选办法是摘下每一种之前没见过的浆果或叶子,然后用鼻子闻,或将其碾碎,或直接吃下去。咱们的先人一向用这种办法在天然界中进行挑选,直到1847年才初次以比较科学的办法进行挑选然后发现了一种药物——乙醚。其时乙醚被用作手术麻醉剂,但乙醚有几个显着的缺陷,一是会对患者的肺形成影响,二是具有爆破的或许性。因而医师一向在寻觅是否有其他与乙醚相似但作用更好的新化合物,能避开这几个问题。乙醚的化学分子式乙醚是具有挥发性的有机液体,苏格兰医师詹姆斯·扬·辛普森(James Young Simpson)和他的两个搭档决议测验每一种能拿到手的挥发性有机液体。他们的挑选进程很简略:翻开一瓶测验液体,吸入蒸汽。假如什么都没发作,就把该液体标记为“非活性”,假如吸入今后就失去了感觉,则把液体标记为“活性的”。当然,这种挑选的进程必定不符合今世试验室的安全规范。苯是其时运用很广泛的一种挥发性有机液体,辛普森必定也测验了苯,但现在咱们知道苯是一种致癌物,吸入体内会对卵巢或睾丸形成永久性伤害。这种挑选办法确实比较草率、不计后果,但在1847年11月4日,辛普森和他的搭档测验了三氯甲烷(chloroform)。三个人将这种化合物吸入体内后,马上发作了愉悦的感觉,然后就失去了感觉。当他们几个小时后醒来时,辛普森知道他们找到了一种活性的药物样本。为了验证这个成果,辛普森坚持让自己的侄女吸入三氯甲烷,自己则在一旁调查。女孩晕了曩昔,幸亏之后她醒了过来。现在咱们知道三氯甲烷是一种强有力的心血管镇静剂,假如用作手术麻醉剂,致死率会很高。虽然所用的办法很风险,但辛普森经过在自己的客厅吸入各种化学品的办法,发现了19 世纪轰动一时的药物,当然现在不太或许再去运用这种办法。但也说不准,20 世纪80 年代,我曾测验在一辆群众面包车的后座寻觅新药。你或许会觉得我在制毒,否则为什么要在一辆面包车里研制新药?并不是这么回事。我的第一份作业是为一个抗生素研制小组作业,寻觅抗生素的最遍及的办法便是对泥土中的每一种微生物进行挑选。因而我一向在调查各种土壤,企图寻觅有用的微生物,当然也是为了挣钱。一个周末,我自愿开着群众面包车去德尔马瓦半岛(Delmarva Peninsula)挑选来自切萨皮克湾(Chesapeake Bay)的土壤样本。面包车是我的“移动试验室”,里边装备了水槽和煤气灯。我地点的小组前不久发现了一种叫单胺菌素(Monobactams)的新式抗生素,因而我的移动试验室就叫“单胺菌车”。当别人得知我是药物研制人员后,通常会带着一丝不屑的口吻问我以下几个问题:为什么药那么贵?为什么药的副作用那么多?为什么我的病无药可医?其实这三个问题的答案都与一个现实有关:研制药物的进程与众不同地困难,因为在某些要害节点,总需求进行重复试错,而这与几千年前的穴居人并无二致。咱们现在仍然无法把握满足的人类生理学常识,也没有老练的理论指引咱们以理性的办法去寻觅人类万分巴望的化合物。抗生素研制的“黄金年代”与“泥土年代”巨大的科学发现往往都是无心插柳,而非有意栽花。比方生物学家芭芭拉·麦克林托克(Barbara McClintock)开端致力于研讨为什么玉米粒有不同的色彩,终究却发现了转座子,也便是能够移动的遗传因子。相同,神经学家斯坦利·布鲁希纳(Stanley Prusiner)在当住院医师时,一位克雅氏病患者来医院就诊,克雅氏病是一种神经退行性疾病,通常会致人逝世。其时,该病的病原体还没被发现,没有人知道这种怪病的成因。为了尽或许协助患者,布鲁希纳终究发现了朊病毒,一种全新的依据蛋白质的病原体。麦克林托克和布鲁希纳都因为无心插柳的研讨成果而拿到了诺贝尔奖,瓦克斯曼也不破例。赛尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼(Selman Abraham Waksman)出生于基辅边上的一个小城市,后来移民到美国,在新泽西州的罗格斯学院读书,并于1915年取得农业学士学位。农作物的成长取决于作物和土壤之间的彼此反响,包含土壤里的微生物。瓦克斯曼对这种“互动”很感爱好,特别是肥美的土壤,所以他开端研讨土壤和土壤中的微生物。土壤中的微生物将落到地面上的有机物降解,转变为植物成长所需求的营养物质。瓦克斯曼期望经过研讨土壤微生物学进步农作物的产值。赛尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼(Selman Abraham Waksman,1888-1973),乌克兰裔美国生物化学家和微生物学家。瓦克斯曼发现了链霉素和其他抗生素,首要将链霉素用于医治肺结核患者,并因而取得1952年诺贝尔生理学或医学奖。青霉素是由土壤中很常见的一种真菌提炼而成的,得知这一现实后,瓦克斯曼马上开端着手研讨土壤中是否还有其他微生物相同具有抗生素的成效。瓦克斯曼研讨多年的一组微生物叫链霉菌,这种菌在土壤中含量很高,刚翻过的泥土所宣布的“土壤的芳香”就来自这种菌。1939 年,他计划测验这种菌能否杀死细菌,特别是青霉素杀不死的结核菌。怎么培养、别离微生物是瓦克斯曼拿手的范畴,但他不知道怎么安全地用结核菌进行测验。理论上,他当然能够像弗莱明测验青霉素那样,先培养出结核菌,然后放入链霉菌,看链霉菌能否杀死结核菌。但他忧虑大规划培养结核菌太风险,或许会导致整个试验室人员都被感染。瓦克斯曼的终究处理办法是找一种叫作耻垢分枝杆菌的细菌来代替结核菌,这两种细菌很相似,但耻垢分枝杆菌对人体无害,并且培养的速度更快,有利于展开试验。瓦克斯曼假定能杀死耻垢分枝杆菌的物质也能杀死结核菌。走运的是,他的假定是正确的。1940年,瓦克斯曼的试验室发现了第一种候选抗生素:放线菌素。放线菌素能杀死一系列病原体,包含结核菌,但在动物体内进行测验时,瓦克斯曼发现这种抗生素毒性太强,无法作为药物给人类服用。1942年,他又发现了另一种候选抗生素:链丝菌素,灭菌才干也很强,并且在动物体内进行测验后,动物并没有逝世,至少一开端是这样。但后来瓦克斯曼团队发现链丝菌素会逐步损害动物的肝功能,短时刻运用对动物影响不大,但假如长时刻运用就会导致动物因肾衰竭而致死。细菌在成长的时分抗生素的灭菌作用最好,假如细菌处于休眠状况,比方在孢子里或囊肿里,抗生素是无效的。整体而言,细菌成长速度越快,抗生素的灭菌作用越好。不幸的是,结核菌作为进化程度很高的细菌,成长速度极端缓慢,这也意味着要长时刻服用抗生素才干完全杀灭细菌。因而链丝菌素也不适宜。虽然遭受了两次冲击,这位百折不挠的科学家仍然信任自己的团队必定能找到适宜的药物。他们持续研讨,在1943年测验了从鸡的气管里发现的灰色链霉菌,这种菌发作的抗生素也能杀死一系列细菌,包含结核菌。在动物体内进行测验后,他们发现这种抗生素没有毒性,他们将其称为链霉素。1949年,默克公司开端大规划出产链霉素并在全球范围内出售,这是能够治好肺结核的第一种药,它抢救了几百万条生命。在美国,赤贫的移民患肺结核的概率十分高,大部分人在抱病的五年之内都会逝世。在19世纪末,医治肺结核的最佳办法便是晒太阳、呼吸山林的新鲜空气。全国范围内涌现出多家调理院,特别是在落基山脉区域。最有名的一家调理院是坐落纽约北部沙拉纳克湖小镇的特鲁多调理院,具有挖苦意味的是这个当地的阳光并不好,周围也没有山,不过也无所谓,现实上太阳和空气对医治肺结核并没有什么协助。抗肺结核药物的呈现让这一切发作了质的改动。患者不用在调理院里等候奇观的发作,安安心心回家医治就能够了。现在医治肺结核用的是鸡尾酒疗法,就和医治艾滋病相同,将异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四种药一起服用,只需用量妥当,必定能够治好肺结核。瓦克斯曼的发现为药学界敞开了一扇新的大门,医药研制人员到全球各地翻挖泥土,期望能从泥土中找到新的杀死细菌的微生物,也敞开了所谓的“抗生素研制的黄金年代”。现在运用的许多抗生素都是在“黄金年代”发现的,包含杆菌肽素(1945年)、氯霉素(1947年)、多粘菌素(1947年)、金霉素(1950年)、红霉素(1952年)、万古霉素(1954年)等。弗洛里和柴恩研制的苄星青霉素向医师、科学家和大众证明晰抗生素能够完全消除人体内的病原体,使一切症状消失,并保证不会将病菌传染给别人。这是 20 世纪前期医药研制界的圣杯,是治好流行症的特效药,该药也敞开了医药研制的“泥土年代”,各大制药公司纷繁派出团队到泥土中寻宝。但青霉素却带来了一个令人烦恼的问题。病原体细菌在遭受抗生素进犯后,会改动其自身的性质,让药物失效,就好像细菌为了防护药物兵器穿上了一套新的铠甲。1947 年呈现了第一份青霉素耐药性陈述,此刻间隔青霉素开端大规划出产只曩昔了四年时刻。并且青霉素并不是仅有一种因为病原体发作耐药性而失效的药。对另一种抗生素四环素的耐药性呈现在其面世的10年后,红霉素用了15年,庆大霉素12年,万古霉素16年。开端科学家十分困惑,搞不清为什么灵丹妙药一种接着一种失效,很快他们就意识到是因为病原体在进化。这一发现引发了药学界的一场大战,即疾病和药物之间无休无止的军备竞赛。军备竞赛的进程始终如一:研制人员发现新的抗生素,在一段时刻内灭菌作用很好,但很快细菌的染色体发作了变异,药物失效。药学家通常会略微改动一下抗生素的结构,以杀死变异的细菌,但很快细菌又发作了变异,改进的药也随之失效。至今,科学家仍没有处理抗生素的耐药性问题,许多发作耐药性的细菌逐步变得丧命,医药界对其束手无策,似乎回到了青霉素创造之前的年代,包含金黄色葡萄球菌、淋球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、产脓链球菌等。结核杆菌也发作了变异,其间的一种让规范的肺结核鸡尾酒疗法完全失效。细菌感染仍然是高危疾病,但在20世纪80年代,许多大型制药公司却抛弃了对新抗生素的研制。为什么会抛弃这个有清晰需求的商场呢?因为抗生素无利可图,制药公司更喜爱研制出产医治慢性病的药物,比方高血压或高胆固醇,患者有必要日复一日终身服药,然后发作巨额销量。但抗生素最多服用一周,患者就康复了,制药公司赚不了多少钱。更糟糕的是,因为医师都知道耐药性的问题,新研宣布的抗生素迟早也会发作相同的问题,因而医师不会容易给患者开新药,只需在患者严峻感染已发作耐药性的细菌时,才会让患者服用新药,这是保存抗生素效能的正确办法,但如此一来新抗生素的销量就更低了。1950年,简直每家制药公司都有一支抗生素研制团队,到1990年,大部分美国制药公司都将抗生素研制项目边际化了,乃至将抗生素研制团队完全砍掉。但在同一年,因为金黄色葡萄球菌和其他发作耐药性的细菌感染爆发,科学界重燃对抗生素研制的爱好。但制药公司却无动于衷,持续削减对抗生素研制项目的投入。1999年,罗氏完全停止抗生素研制项目。到2002年,百时美、施贵宝、雅培、礼来、安万特和惠氏都完全停止或大规划裁撤抗生素研制项目。辉瑞是其时为数不多的仍在坚持研制抗生素的制药公司之一,却也在 2011 年封闭了抗生素研制中心,也意味着泥土年代行将闭幕。现在,全球18家最大的制药公司中,有15家现已完全退出了抗生素商场。我应该是为大型制药公司的抗生素项目作业过的最年青的一批人,我开着面包车在切萨皮克搜索土壤样本的那段阅历便是为了抗生素项目。“泥土年代”行将落下帷幕,我没有在泥土中发现任何新的抗生素,但即便能找到,估量也无法进入商业化出产阶段,只会被老板置之不理。现在,事态开展现已危如累卵,依据美国食品药品监督管理局药物评价与研制中心负责人简妮特·伍德考克(Janet Woodcock)的说法,“因为短少新的抗生素,全球正面对着巨大的危机,现在状况很不妙,5到10年今后或许更糟糕”。美国每年有23000多人死于细菌感染,比每年死于艾滋病的人还要多,抗生素本能够轻松杀死这些细菌,但细菌都发作了耐药性。亚历山大·弗莱明造就了人类史上最巨大的创造之一:一种能治好多种疾病的特效药。但不幸的是,这种药会失效,有必要跟着细菌的变异而不断更新。本文经中信授权选摘自《猎药师》中部分章节,较原文内容有所删省和改动。导语编撰、摘编丨杨司奇修改丨李阳校正丨何燕

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